دوران ۳۵ ساله امامت او با خلافت منصور، هادی، مهدی و هارون عباسی همزمان بود. او چندین بار از سوی مهدی و هارون عباسی زندانی شد و در سال ۱۸۳ق در زندان سندی بن شاهک به شهادت رسید. با شهادت او، امامت به فرزندش علی بن موسی(ع) منتقل شد.

دوره امامت امام کاظم(ع) با اوج قدرت خلافت عباسی همزمان بود و او در برابر حکومت وقت، تقیه می‌کرد و شیعیان را نیز به این کار سفارش می‌نمود؛ از این رو موضع‌گیری صریحی از امام هفتم شیعیان در برابر خلفای عباسی و قیام‌های علوی مانند قیام شهید فخ گزارش نشده است. با وجود این، وی در مناظره و گفتگو با خلفای عباسی و دیگران تلاش می‌کرد از خلافت عباسیان مشروعیت‌زدایی کند.

مناظرات و گفتگوهایی از موسی بن جعفر با برخی عالمان یهودی و مسیحی در منابع تاریخی و حدیثی نقل شده که در پاسخ به پرسش‌های آنان بوده است. در کتاب مسند الامام الکاظم بیش از سه هزار حدیث از وی گردآوری شده که شماری از آنها را برخی از اصحاب اجماع روایت کرده‌اند.

امام کاظم(ع) برای ارتباط با شیعیان، سازمان وکالت را گسترش داد و در مناطق مختلف، افرادی را به عنوان وکیل تعیین کرد. از سوی دیگر، حیات امام کاظم(ع) همزمان با بروز انشعاباتی در شیعه بود و فرقه‌های اسماعیلیه، فطحیه و ناووسیه با آغاز امامت او و فرقه واقفیه پس از شهادت او شکل گرفت.

منابع شیعه و سنی، علم، عبادت، بردباری و بخشندگی وی را ستوده و او را کاظم و عبد صالح لقب داده‌اند. بزرگان اهل سنت به امام هفتم شیعیان به عنوان یک عالم دینی احترام می‌گذاشته و همچون شیعیان به زیارت قبر او می‌رفته‌اند. حرم امام کاظم(ع) و حرم نوه‌اش امام جواد(ع) در منطقه کاظمین در شمال بغداد، به حرم کاظمین شهرت دارد و زیارتگاه مسلمانان به‌ویژه شیعیان است.

شهادت موسی بن جعفر علیه السلام

روزهای آخر عمر امام کاظم(ع) در زندان سِنْدی بن شاهِک سپری شد. شیخ مفید گفته است سندی، به دستور هارون الرشید امام را مسموم کرد و امام سه روز پس از آن به شهادت رسید. بنابر قول مشهور،شهادت وی روز جمعه، ۲۵ رجب سال ۱۸۳ قمری در بغداد رخ داده است. بنابه گفته شیخ مفید، شهادت امام در ۲۴ رجب بوده است.

پس از آنکه موسی بن جعفر(ع) به شهادت رسید، سندی بن شاهک برای اینکه جلوه دهد که امام به مرگ طبیعی از دنیا رفته است، عده‌ای از فقها و سرشناسان بغداد را حاضر کرد و پیکر امام را به آن‌ها نشان داد تا ببینند در بدن امام جراحتی وجود ندارد.

هم‌چنین به دستور او پیکر امام را روی پل بغداد قرار دادند و اعلام کردند که موسی بن جعفر به مرگ طبیعی از دنیا رفته است. درباره چگونگی شهادت وی گزارش‌های متفاوتی وجود دارد؛ بیشتر تاریخ‌نویسان بر این باورند که یحیی بن خالد و سندی بن شاهک او را مسموم کرده‌اند. در گزارشی نیز گفته شده او را با پیچیدن در فرش، به شهادت رسانده‌اند.

برای قراردادن بدن امام کاظم(ع) در معرض دید عموم دو دلیل گفته شده است: یکی اثبات این‌که او به مرگ طبیعی از دنیا رفته و دیگری باطل کردن باور کسانی که به مهدویت او اعتقاد داشته‌اند.

پیکر موسی بن جعفر(ع) را در مقبره خانوادگی منصور دوانیقی که به مقابر قریش شهرت داشت، دفن کردند. مدفن او به حرم کاظمین مشهور است. گفته شده دلیل عباسیان برای دفن بدن امام در این مقبره، ترس از آن بود که مبادا مکان دفن او محل تجمع و حضور شیعیان شود.