براساس کتاب تاریخ قم، حضرت معصومه در سال ۲۰۱ قمری برای دیدار برادرش امام رضا(ع) از مدینه راهی ایران شد که در آن زمان ولی‌عهد مأمون خلیفه عباسی بود و در خراسان سکونت داشت؛ اما در میان راه بیمار شد و درگذشت. به باور سید جعفر مرتضی عاملی، حضرت معصومه(س) در ساوه مسموم و شهید شده است.
درخصوص علت رفتن او به قم دو گزارش وجود دارد: طبق گزارش نخست، وی در ساوه بیمار شد و از همراهانش خواست او را به قم ببرند. بنابر گزارش دوم که نویسنده تاریخ قم آن را درست‌تر دانسته، خود قمی‌ها از او خواستند به قم برود.
حضرت معصومه در قم در خانه شخصی به نام موسی بن خزرج اشعری ساکن شد و پس از ۱۷ روز درگذشت.جنازه او را در قبرستانی به نام بابلان (حرم کنونی) دفن کردند.
