مفدا بوشهر/ افشین زارع(دانشجوی پزشکی دانشگاه علوم پزشکی بوشهر): از دسامبر سال ۲۰۱۹، بیماران مبتلا به تب، سرفه و کاهش تعداد گلبول‌های سفید خون که در ابتدا به­ عنوان «تب با منشأ ناشناخته همراه ذات­الریه» تشخیص داده­ شدند؛ به­ طور مداوم در ووهان افزایش یافتند(۱).

عامل ایجادکننده این پنومونی ناشناخته‌، «کروناویروس سندرم حاد تنفسی۲(SARS-CoV-۲)[۱]» که قبلاً با نام « nCoV-۲۰۱۹» شناخته می‌شد، معرفی شده ­است. این ویروس نه تنها دارای انتقال قوی انسان به انسان است، بلکه باعث پنومونی شدیدی می‌شود که به مرگ منجر می‌گردد(۲, ۳).

SARS‐CoV‐۲ آنقدر تهاجمی است که این عفونت به کشورهای دیگر نیز منتقل شده­ است و زندگی انسان­ ها را به شدت تهدید می ­کند (۴). سازمان بهداشت جهانی در ۳۰ ژانویه سال ۲۰۲۰  اعلام کرد که این بیماری به­ عنوان یک اورژانس بهداشت عمومی، نگرانی بین ­المللی ایجاد کرده ­است (۵).

ظهور SARS-CoV-۲

 از آنجایی که عفونت با «کروناویروس سندرم حاد تنفسی(SARS-CoV)» در سال ۲۰۰۲ و «کروناویروس سندرم تنفسی خاورمیانه(MERS)[۲]» در سال ۲۰۱۲ ایجاد شده ­اند؛ عفونت با SARS-CoV-۲به ­عنوان سومین بیماری همه ­گیر، بسیار پاتوژن و در مقیاس بزرگ معرفی شده­ است. از اول مارس ۲۰۲۰ در کل، ۸۷۱۳۷ مورد در سطح جهان تأیید شده؛ ۷۹۹۶۸ مورد در چین، ۷۱۶۹ خارج از چین و ۲۹۷۷ مرگ (۴/۳٪) توسط WHO گزارش شده است. در همین حال، چندین گروه تحقیقاتی مستقل مشخص کرده‌اند که SARS-CoV-۲ که متعلق به سرده β-coronavirus می­باشد با ژنومی که بسیار با کروناویروس خفاش شباهت دارد، از خفاش به عنوان میزبان طبیعی خود استفاده می­ کند.

این نوع کروناویروس جدید همانند SARS-CoV، از همان گیرنده آنزیم تبدیل­کننده آنژیوتانسین۲ یا ACE-۲ برای ورود به بافت استفاده می‌کند و به­ طور عمده در مجاری تنفسی پخش می‌شود. از همه مهم‌تر، شواهد به طور فزاینده‌ای انتقال پیوسته انسان به انسان، همراه با بسیاری از موارد ابتلا به SARS‐CoV‐۲ در سراسر جهان را نشان می‌دهد.

علائم بالینی بیماران مبتلا به SARS‐CoV‐۲ شامل تب، سرفه و خستگی است؛ همچنین تعداد کمی از بیماران علائم عفونت دستگاه گوارش را نشان داده‌اند. افراد مسن و افراد مبتلا به بیماری‌های زمینه‌ای مستعد ابتلا به عفونت و در معرض پیامدهای جدی ناشی از عفونت با SARS‐CoV‐۲ هستند که ممکن است با سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS) و طوفان سایتوکاین همراه باشد. در حال حاضر، برای مقابله با ویروس SARS‐CoV‐۲، استراتژی­ های ضدویروسی خاصی وجود ندارد؛ اما چندین داروی موثر ضدویروسی تحت تحقیقات فوری قرار گرفته‌اند.

در این مقاله تلاش کردیم تا اطلاعات جامعی درباره‌ی ویروس SARS‐CoV‐۲ گردآوری کنیم و با این ویروس و عفونت ناشی از آن بیشتر آشنا شویم.

معرفی ویروس

کروناویروس­ ها به چهار جنس از جمله α−/β−/γ−/δ-CoV تقسیم می‌شوند (۳). α-CoV و β-CoV قادر به آلوده کردن پستانداران هستند، در حالی که γ-CoV و δ-CoV تمایل دارند که پرندگان را آلوده کنند (۳).

پیش از این، شش نوع کروناویروس به­ عنوان ویروس مستعد ابتلای انسان شناخته ­شده ­بودند که از این میان α-CoVs HCoV-۲۲۹E، HCoV-NL۶۳، β-CoVs HCoV-HKU۱ و HCoV-OC۴۳ با بیماری زایی کم، باعث علائم تنفسی خفیف مشابه سرماخوردگی می‌شوند. دو نوع کروناویروس دیگر β-CoV، SARS-CoV و MERS-CoV منجر به عفونت شدید و بالقوه کشنده دستگاه تنفسی می ­شوند (۶).

SARS‐CoV‐۲ ویروسی با RNA تک رشته‌ای، سنس مثبت، متعلق به زیرگروه Sarbecovirus از گروه Betacoronavirus و از زیر خانواده‌ی Orthomixovirinae است (۳, ۷).

ذرات SARS‐CoV‐۲ حاوی زوائد نیزه مانند و پوشش هستند (۸). این ویروس‌ها، کروی، بیضی یا پلئومورف هستند که قطر آنها در حدود ۶۰ تا ۱۴۰ نانومتر است (۸). دو سوم RNA ویروسی، دو پلی‌پروتئین به نام‌های pp۱a و pp۱ab و ۱۶ پروتئین غیرساختاری را رونویسی و ترجمه می‌کند، در حالی­که سایر قسمت‌های ژنوم، پروتئین‌های جانبی و ساختاری را رمزگذاری می‌کنند (۹)؛ به­عبارتی بخش باقی­مانده‌ی ژنوم ویروس، چهار پروتئین ساختاری اساسی از جمله ساختار نیز ه­مانند ویروس (S)، گلیکوپروتئین، پروتئین کوچک پوشش (E)، پروتئین ماتریس (M) و پروتئین نوکلئوکپسید (N) را کد می‌کند (۹).

 مشخص شده ­است که توالی ژنوم SARS-CoV-۲ با ژنوم CoV خفاشی RaTG۱۳ در۲/۹۶٪ محتوی خود یکسان است؛ در حالی­که به میزان ۵/۷۹٪ با SARS-CoV یکسان می‌باشد (۳).

SARS‐CoV‐۲ دارای مقاومت ضعیف نسبت به دمای ۵۶ درجه سانتیگراد به مدت ۳۰ دقیقه، اتانول ۷۵٪ و ضدعفونی­ کننده ­های حاوی کلر است. پراستیک­اسید می­تواند سبب غیرفعال­ شدن SARS‐CoV‐۲ گردد (۱۰).

اپیدمیولوژی

در مطالعه‌ای که در سال ۲۰۲۰ در چین و بر روی ۴۴۶۷۲ بیمار انجام شد، داده­ های زیر بدست ­آمد (۱۱):

1. بیشترین تعداد مبتلایان در بازه‌ی سنی ۵۰ تا ۵۹ سال قرار گرفتند.
2. کمترین تعداد مبتلایان در بازه‌ی سنی ۰ تا ۹ سال قرار گرفتند.
3. گروه سنی ≥۸۰ بالاترین میزان مرگ­ومیر را در میان همه گروه­های سنی نشان دادند.

از لحاظ شغلی، بیمارانی که بازنشسته، کارگر و کشاورز بودند بیشترین میزان ابتلا به بیماری را داشتند؛ که بازنشستگان بیشترین میزان مرگ­ و میر را داشتند.

1. میزان مرگ­ومیر در مردان بیشتر از زنان بود.
2. اکثر بیماران دچار فرم خفیف بیماری شده­ بودند.
3. میزان مرگ‌ومیر در بیمارانی که علاوه بر عفونت با SARS‐CoV‐۲  بیماری زمینه‌ای دیگری داشتند بسیار بالاتر از بیمارانی بود که بیماری زمینه ­ای نداشتند.
4. در میان بیماران دارای مشکل زمینه­ ای (بیماری قلبی-عروقی، دیابت، بیماری مزمن تنفسی، فشار خون بالا و سرطان)، بیماران دارای مشکلات قلبی-عروقی بیشترین میزان مرگ­ومیر ناشی از عفونت با SARS‐CoV‐۲ را داشتند.

داده­ های بدست­ آمده از مطالعات مختلف تا به این لحظه نشان می‌دهند که:

1. به ­طور کلی گروه‌های سنی مختلفی مستعد ابتلا به SARS‐CoV‐۲ هستند (۴).
2. میزان بیان ACE‐۲ در جمعیت ­های آسیایی به­ طور قابل توجهی بالاتر از جمعیت‌های اروپایی و آمریکایی است. ACE‐۲ در سلول­های جنس مذکر بالاتر از سلول­های جنس مونث است که می‌تواند تا حدی توجیه­ کننده‌ی این مطلب باشد که میزان بروز پنومونی کرونا ویروس در مردان و در آسیا بیشتر است (۱۲, ۱۳).
3. افراد مسن و افراد دارای بیماری زمینه‌ای شانس بیشتری جهت ابتلا به فرم شدید و کشنده‌ی بیماری را دارند (۳).
4. شایع­ترین مشکلات زمینه‌ای که فرد را مستعد ابتلا به عفونت با SARS‐CoV‐۲ می‌کنند، عبارت‌اند از: بیماری قلبی-عروقی، فشار خون بالا، دیابت و COPD (۳).
5. عوارض شدیدی که این بیماری می‌تواند در افراد ایجاد کند عبارت‌اند از: سندرم زجر تنفسی (RDS)، شوک سپتیک، اسیدوز متابولیکی که به درمان به­سختی پاسخ می‌دهد، نارسایی چند ارگان و مشکلات انعقادی (۳).

درمورد کادر درمان

در مطالعه ­ای که در سال ۲۰۲۰ میلادی انجام شده ­است، کادر درمان در بخش ­های مختلف بر اساس قرارگرفتن در معرض خطر به دو گروه تقسیم شدند (۱۴):

1. بخش­ هایی که در معرض خطر بالا قرار دارند و تحت عنوان بخش­های پرخطر یا high-risk department (HRD)  بیان می­شوند؛ که شامل بخش­هایی که با اقدامات مداخله­ای پزشکی ارتباط مستقیم داشته یا بخش­ های جراحی برای ایجاد راه تنفسی و همچنین بخش­هایی از جمله بخش تنفسی، بخش عفونت، بخش مراقبت­ های ویژه و سایر بخش­ های جراحی است.
2.  سایر بخش­های بالینی کم ­خطر به­ عنوان گروه ­های عمومی یا general groups (GD) در نظر گرفته ­شدند.

 در میان اعضای کادر درمان، آن­هایی که در بخش پرخطر( HRD) فعالیت داشتند و بهداشت دست­ ها را به میزان کمتری رعایت می ­کردند، پس از تماس با بیماران، خطر بیشتری برای ابتلا به COVID-۱۹ داشتند. همچنین ساعت کار طولانی ­تر باعث افزایش خطر ابتلا به ویروس SARS‐CoV‐۲، به­ خصوص در بخش ­های پرخطر(HDR) می­ شود.

راه‌های انتقال ویروس

بیماران علامت­ دار مبتلا به بیماری کروناویروس، مهم ­ترین توزیع‌کننده‌ها هستند؛ اما بیماران بدون علامت نباید دست‌کم گرفته‌شوند (۱۵).انتقال از راه تماس نزدیک فرد به فرد، انتقال از راه دست­دادن یا دست­زدن به سطوح آلوده و سپس تماس دست آلوده به چشم، دهان و گوش، انتقال از راه قطرات تنفسی و انتقال از راه زخم از راه­های انتقال ویروس به­شمار می روند (۳). ‌انتقال مدفوعی–دهانی (Oral–Fecal) را نمی‌توان نادیده گرفت؛ زیرا اسید هسته‌ای (DNA) SARS‐CoV‐۲ در نمونه‌های مدفوع بیماران در ایالات متحده و چین تشخیص داده­ شده‌اند (۱۵).

انتقال عمودی از مادر به شیرخوار قطعی نیست و تاکنون برای هیچ نوزادی انتقال عمودی داخل رحمی با SARS و MERS اتفاق نیفتاده است (۱۶, ۱۷). براساس تمامی داده‌های موجود مایع آمنیوتیک، خون بند ناف، سواب گلوی نوزادی و نمونه شیر مادر از شش نوزاد تازه متولدشده توسط مادران آلوده برای SARS‐CoV‐۲ آزمایش شد و تمام نمونه‌ها از نظر وجود ویروس منفی بودند (۱۷, ۱۸).

پاتوژنز

SARS‐CoV‐۲ از گیرنده‌های آنزیم تبدیل­ کننده‌ی آنژیوتانسین۲ (ACE-۲) برای ورود به سلول ­های میزبان استفاده می‌کند (۱۹, ۲۰). ACE‐۲ یک مولکول سطحی است که به مقدار زیادی در سلول‌های AT۲ ریه، سلول­های اپیتلیال فوقانی مری و انتروسیت­‌های جاذب از ایلئوم و روده بزرگ بیان می‌شود؛ که بیانگر یک مسیر بالقوه در سیستم گوارش و سیستم تنفسی برای ویروس SARS‐CoV‐۲ است (۱۹, ۲۰).

ACE-۲ که در دستگاه تنفسی تحتانی انسان یافت می­ شود، به­ عنوان گیرنده سلولی برای SARS-CoV شناخته ­می‌شود و تنظیم انتقال گونه‌های متقابل و انسان به انسان را برعهده دارد (۲۱, ۲۲).  ژو و همکاران با بررسی مایع جدا شده از لاواژ برونکوآلوئولار (BALF) یک بیمار SARS‐COV‐۲ تأیید کرده‌اند که SARS-CoV-۲ از گیرنده ورود سلولی ACE-۲ استفاده می­ کند (۲۳). گلیکوپروتئین S، جزء ویریون روی سطح ویروس کرونا، می‌تواند به گیرنده ACE-۲ بر روی سطح سلول‌های انسانی متصل شود (۲۴). گلیکوپروتئین S شامل دو زیر واحد S۱ و S۲ است (۲۵). S۱، سلول میزبان ویروس را شناسایی می­کند؛ در حالی­که S۲، واسطه‌ی همجوشی ویروس به سلول میزبان است (۲۶, ۲۷). پس از همجوشی غشایی، RNA ژنوم ویروسی در سیتوپلاسم سلول میزبان آزاد می‌شود و RNA بدون پوشش، دو پلی‌پروتئین pp۱a و pp۱ab را ترجمه می‌کند (۲۸). دو پلی‌پروتئین pp۱a و pp۱ab، پروتئین‌های غیرساختاری را رمزگذاری کرده و کمپلکس همانندسازی-رونویسی (RTC) را درون یک وزیکول دو غشایی تشکیل می‌دهند (۲۹). در ادامه، RTC مجموعه‌ای از RNAهای تو در تو را که پروتئین‌های جانبی و پروتئین‌های ساختاری را رمزگذاری می‌کنند، تکثیر و رونویسی می‌کند (۳۰). به واسطه‌ی شبکه‌ی آندوپلاسمیک رتیکولوم و جسم گلژی؛ RNAهای تازه تشکیل شده، پروتئین‌های نوکلئوکپسید و گلیکوپروتئین‌های پوشش ویروس جمع‌آوری شده و جوانه­ های ذره ویروسی را تشکیل می‌دهند. سرانجام، وزیکول‌های حاوی ویروس با غشای پلاسمایی ترکیب می‌شوند تا ویروس آزاد شود (۳۱).

علائم بالینی

دوره کمون COVID‐۱۹ از یک روز تا ۱۴ روز بوده و میانگین آن ۲/۵ روز تخمین زده ­شده ­است (۳۲).

مطالعه جدیدی که توسط تیم پروفسور نان شان ژونگ انجام شده­ است، با نمونه‌برداری از ۱۰۹۹ مورد تایید شده آزمایشگاهی، نشان داد که تظاهرات بالینی شایع شامل تب (۷/۸۸٪)، سرفه (۸/۶۷٪)، خستگی (۱/۳۸%)، تولید خلط (۴/۳۳٪)، تنگی نفس (۶/۱۸%)، گلو درد (۹/۱۳%) و سردرد (۶/۱۳٪) می‌باشد (۳۳). علاوه بر این، بخشی از بیماران علائم دستگاه گوارش را همراه با اسهال (۸/۳٪) و استفراغ (۰/۵٪) نشان داده­ اند (۵, ۳۴, ۳۵). تب و سرفه شایع‌ترین علائم بودند در حالی که علائم تنفسی فوقانی و علائم دستگاه گوارش نادر بودند (۳۶). عفونت با COVID‐۱۹ در افراد مسن و مبتلایان به اختلالات زمینه‌ای (یعنی فشار خون بالا، بیماری انسداد مزمن ریوی، دیابت، بیماری‌های قلبی-عروقی)، به ­سرعت منجر به سندرم زجر تنفسی حاد، شوک سپتیک، اسیدوز متابولیکی که به سختی اصلاح می‌شود، اختلال عملکرد انعقادی و حتی منجر به مرگ شده‌است (۵).

SARS‐CoV‐۲ می‌تواند با پاتوژن‌های مختلف از جمله مایکوپلاسما پنومونیه، آنفلوانزا A، آنفلوانزا B، RSV و ویروس EB همراه باشد (۳۷).

تصویر بالا بیانگر علائم مشاهده­شده در بیماران مبتلا به SARS‐CoV‐۲ می‌باشد (۳۸).

علائم آزمایشگاهی

در نتایج بررسی­ های آزمایشگاهی نتایج زیر بدست ­آمده ­است :

1. در بیشتر بیماران شمارش گلبول‌های سفید خون طبیعی یا کمتر از مقدار طبیعی بود (۳۳, ۳۹).
2. در بیشتر بیماران لنفوسیتوپنی مشاهده گردید (۳۳, ۳۹).
3. در موارد شدید بیماری تعداد نوتروفیل‌ها، D-dimer، اوره خون و میزان کراتینین به ­طور قابل توجهی افزایش یافته­ بود و تعداد لنفوسیت‌ها روند کاهشی به خود گرفته­­ بود (۳).
4. علاوه ­بر این، عوامل التهابی مثل اینترلوکین‌های ۶ و ۱۰ (IL-۶، IL-۱۰)، فاکتور نکروزکننده تومور α (TNF-α) افزایش می‌یابد (۹).
5. مطالعات نشان داده که بیماران ICU دارای سطح پلاسمایی بالاتری از IL-۲، IL-۷، IL-۱۰، فاکتور تحریک کلونی گرانولوسیت‌ها (GCSF)، پروتئین ۱۰کیلو دالتونی ناشی از اینترفرون گاما (IP-۱۰)، پروتئین جاذب شیمیایی مونوسیت۱ (MCP-۱)، پروتئین التهابی ماکروفاژ۱α  (MIP-۱α) و TNF-α هستند(۵).
6. سطح پروتئین واکنشی C یا CRP، طبیعی یا به صورت موقت بالا بوده‌است. سطح ALT و آنزیم میوکارد تغییرات غیرطبیعی آشکاری نداشتند (۳۷).

یافته‌های پاتولوژیک

در مطالعه‌ای پاتولوژیک بر روی دو بیمار که بر اثر ابتلا بهSARS‐CoV‐۲   فوت کرده‌اند، و مقاله‌ی آن در سال ۲۰۲۰ میلادی به چاپ رسیده است (۴۰)، یافته ­های زیر مشاهده شده‌اند:

یافته‌های پاتولوژیک این دو بیمار شامل اِدم و اگزودای پروتئینی برجسته، احتقان عروق و خوشه‌های التهابی همراه با مواد فیبرینوئید و سلول‌های غول پیکر پیچیده بود (۴۰). هایپرپلازی واکنشی اپیتلیوم آلوئولار در بیمار اول مشاهده شد (۴۰) و تکثیر فیبروبلاستیک (شاخه ­های فیبروبلاست) در مورد دوم نشان­دهنده‌ی ارگانیزاسیون اولیه است (۴۰). در هر دو بیمار، هیچ انفیلتراسیون قابل توجهی از نوتروفیل مشاهده نشد (۴۰). همچنین در بیماران مبتلا به SARS گلوبول‌های بزرگ پروتئین مشاهده شده‌است؛ ولی اهمیت این گلوبول‌های بزرگ پروتئین در عفونت با SARS‐CoV‐۲ کاملاً واضح نیست؛ اما می­تواند یک تغییر غیراختصاصی همراه با پیری باشد (۴۰).

یافته‌های رادیولوژیک

یافته­های رادیولوژیک در این بیماری متنوع است. از جمله‌ی این یافته‌ها می­توان به موارد زیر اشاره کرد:

1. درگیری چند لوبی ریه (۴۱)
2. کدورت محیطی ریه که بیشتر به صورت نمای ground-glass می‌باشد (۴۱, ۴۲).
3. reversed halo sign (۴۲)
4. bilateral patchy shadowing (۳۳)
5. موارد تأییدشده بیماری می­توانند CT سینه‌ی نرمال نیز داشته­باشند (۴۱).

نکته­ ای که قابل توجه است این است که حساسیت تشخیصی رادیولوژیک محدود است؛ بنابراین لازم است با علائم بالینی و تشخیص RNA ویروس بررسی شود (۳).

نمای ground-glass opacities در لوب سمت راست ریه مشاهده می‌شود(۴۲)

نمای ground-glass opacities در CT-scan در لوب سمت راست ریه مشاهده می‌شود(۴۲)

  reversed halo sign در CT-scan قسمت فوقانی لوب سمت چپ مشاهده می‌شود(۴۲)

کروناویروس در خانم‌های باردار

اگرچه داده‌ها درباره‌ی اثرات عفونت با COVID-۱۹ بر روی زنان باردار محدود هستند، اما هیچ شواهدی از سایر عفونت‌های شدید کروناویروسی (SARS یا MERS) وجود ندارد که نشان دهد زنان باردار مستعد ابتلا به عفونت با کروناویروس هستند (۴۳). داده‌های قبلی در مورد SARS و MERS نشان می‌دهد که یافته‌های بالینی در دوران بارداری می‌تواند از نداشتن علائم تا علائم شدید و مرگ باشد (۳۵). شایع‌ترین علائم COVID-۱۹ در دوران بارداری، تب و سرفه است که بیش از ۸۰٪ بیماران بستری با این علائم همراه هستند (۳۵). اما با توجه به مطالعاتی که تا کنون بر روی زنان باردار مبتلا به COVID-۱۹ صورت­گرفته­است، می‌توان گفت که علائم ابتلا به COVID-۱۹ در خانم های باردار متنوع است.

در مطالعه‌ای جدید که توسط چن و همکاران صورت گرفته ­است (۱۸)، ۹ زن باردار مبتلا به COVID-۱۹ در سه ماهه سوم بارداری تشخیص داده ­شدند. در این مطالعه‌ی کوچک، علائم بالینی شبیه به مواردی است که در بزرگسالان مبتلای غیرباردار دیده می‌شود؛ تب در ۷ نفر، سرفه در ۴ نفر، میالژی در ۳ نفر، گلو درد و ضعف در ۲ نفر از زنان باردار وجود داشت و ۵ نفر لنفوپنی داشتند. همه بیماران مبتلا به پنومونی بودند؛ اما هیچ یک به تهویه مکانیکی احتیاج نداشتند و هیچکدام فوت نکردند. همه‌ی زنان سزارین انجام دادند و نمرات آپگار نوزادان ۸- ۹ در ۱ دقیقه و ۹-۱۰ در ۵ دقیقه بود.

در مطالعه‌ای دیگر که توسط زو و همکاران انجام شده­است (۴۴)، ۹ بارداری با ۱۰ نوزاد (۱ مورد دوقلو) مورد بررسی قرار گرفته­است که نتایج آن به شرح زیر است:

1. شروع علائم قبل از زایمان (۶-۱ روز) در ۴ نفر، در روز زایمان در ۲ نفر و بعد از زایمان (۱-۳ روز) در ۳ نفر.
2. تظاهرات بالینی COVID-۱۹ مشابه مواردی است که در بیماران غیرباردار دیده می‌شد.
3. در بین ۹ حاملگی؛ دیسترس داخل رحمی جنین در ۶ مورد، ۷ مورد زایمان سزارین و ۶ نوزاد نارس به دنیا آمدند.
4. بر اساس این گزارشات محدود و داده‌های موجود از سایر عوامل بیماری‌زای تنفسی مانند SARS و آنفولانزا، مشخص نیست که آیا زنان باردار مبتلا به COVID-۱۹ بیماری شدیدتری را تجربه می ­کنند.

در حال حاضر، اطلاعات محدودی در مورد زنان باردار مبتلا به COVID-۱۹ در دسترس است که بتوان با استفاده از آن­ها توصیه‌هایی را برای مراقبت ویژه در دوران بارداری ارائه کرد (۴۳). با این حال، گزارش‌های اولیه از عفونت با COVID-۱۹ و درس‌هایی که از بیماری‌هایSARS ، MERS و سایر عفونت‌های تنفسی گرفته شده ­است، نشان می ­دهد که زنان باردار می­ توانند یک دوره بالینی شدید داشته­ باشند (۴۳).

سیستم‌های نظارتی بر موارد مبتلا به COVID-۱۹ باید اطلاعاتی در مورد وضعیت حاملگی و همچنین پیامدهای مادر و جنین در اثر ابتلا به عفونت با COVID-۱۹داشته ­باشند (۴۳).

مهم است که در مورد شیوع بیماری هوشیار باشیم و بتوانیم پس از رسیدن ویروس به جامعه، زمینه را برای اجرای سریع اقدامات جهت کنترل شیوع بیماری فراهم کنیم (۴۳). مداخلات استاندارد برای مدیریت هرگونه عفونت شدید تنفسی، پایه و اساس مراقبت از هر زن باردار مبتلا به COVID-۱۹ است و باید در یک مدل مراقبتی مبتنی بر کار تیمی و به صورت تهاجمی اجرا شود (۴۳).

کروناویروس در اطفال  و نوزادان

در روزهای ابتدایی شیوع عفونت SARS‐CoV‐۲، تعداد بیماران کودک بسیار کم بود که تصور می‌شد کودکان مستعد این بیماری نیستند (۴۵). با این حال، همراه با ظهور تجمعات خانوادگی، تعداد کودکان مبتلا به عفونت SARS‐CoV‐۲ به ­تدریج افزایش یافت (۴۵). همچنین نگرانی درباره‌ی نوزادانی که از مادران مبتلا به عفونت SARS‐CoV‐۲ متولد شده بودند وجود داشت (۴۵). ولی در حال حاضر هیچ مدرکی مبنی بر انتقال SARS‐CoV‐۲ از طریق مادر به نوزاد بدست نیامده ­است (۴).

از آنجا که کودکان به دلیل اینکه سیستم ایمنی بدن آن‌ها در حال ارتقا است، معمولاً مستعد ابتلا به عفونت دستگاه تنفسی فوقانی هستند، تأخیر در حضور عفونت با SARS‐CoV‐۲ در کودکان گیج‌کننده است (۴۵). از طرفی، تحت شرایط گسترش وسیع SARS‐COV‐۲ و میزان کم تشخیص با آزمایش تشخیص اسیدنوکلئیک سواب حلقی، چگونگی تمایز SARS‐COV‐۲ از سایر عوامل بیماری‌زای عفونت دستگاه تنفسی رایج در بیماران کودکان هنوز مشکل است (۴۵). این که آیا عفونت با SARS‐CoV‐۲ در کودکان الگوی تصویربرداری مشابه این عفونت در بزرگسالان را به اشتراک می‌گذارد نیز مسئله مهمی است (۴۵).

از اولین مورد تایید ابتلاء کودک که در ۲۰ ژانویه سال ۲۰۲۰ تا ۶ فوریه ۲۰۲۰ در شنژن گزارش شده­است، حداقل ۲۳۰ مورد COVID children در کودکان (≤۱۸ سال) در چین گزارش شده­است (۳۷).

گسترش سریع SARS‐CoV‐۲ در کودکان نشان می‌دهد که این بیماری دارای ظرفیت انتقال زیادی در جمعیت ویژه (نوزادان و کودکان) است (۳۷). عفونت SARS‐CoV‐۲ می­تواند از عفونت بدون علامت تا نارسایی شدید تنفسی در نوزادان و کودکان باشد (۳۷). با این حال، نارسایی تنفسی در کودکانی که بیماری زمینه‌ای دارند ایجاد می­شود (۳۷). دوره بالینی SARS‐COV‐۲ به­طور کلی در کودکان خفیف‌تر از بزرگسالان بود (۳۷). تاکنون هیچ­گونه تلفاتی در کودکان گزارش نشده­‌است که از این منظر، این بیماری مشابه SARS است (۴, ۳۷, ۴۶).

SARS‐CoV‐۲ می‌تواند منجر به بیماری بدون علامت شود. خوشبختانه به نظر می‌رسد کودکان بدون بیماری زمینه‌ای دارای بیماری خفیفی هستند (۴). وضعیت بیماری نوزادان نیز خفیف بود (۴). اگرچه این ویروس جدید بدون درمان داروهای ضد ویروسی خاص به وجود می‌آید؛ پزشک متخصص اطفال و نوزادان برای درمان و مدیریت COVID-۱۹  به داده‌های بالینی، ویروسی و اپیدمیولوژیکی بیشتری نیاز دارند (۴).

تب، سرفه، اسهال، آبریزش بینی، خستگی، استفراغ و تاکی‌پنه از جمله علائم مشاهده­شده در اطفال مبتلا به عفونت با COVID-۱۹  است (۴۵).

در مطالعه‌ای؛ ویژگی‌های بالینی، CT  قفسه سینه و آزمایشگاهی از ۲۰ بیمار کودک بستری مبتلا به عفونت SARS‐CoV‐۲ که با تست بررسی اسیدنوکلئیک سواب حلقی، عفونت با COVID-۱۹ در آن‌ها مورد تایید قرار گرفت که یافته‌های زیر بدست ­آمد (۴۵):

سیزده بیمار (۱۳/۲۰, ۶۵%) سابقه تماس نزدیک با اعضای خانواده مبتلا به COVID-۱۹ را داشتند (۴۵). تب (۱۲/۲۰, ۶۰%) و سرفه (۱۳/۲۰, ۶۵%) شایع‌ترین علائم بودند (۴۵). برای یافته‌های آزمایشگاهی باید به افزایش سطح پروکلسی‌تونین (۱۶/۲۰, ۸۰%) توجه شود که در بزرگسالان شایع نیست (۴۵). Coinfection یا عفونت همزمان با یک یا چند پاتوژن دیگر (۸/۲۰, ۴۰%) در بیماران کودک شایع است (۴۵). در کل ۶ بیمار مبتلا به ضایعات ریوی یک طرفه (۶/۲۰, ۳۰%)، ۱۰ نفر با ضایعات ریوی دو طرفه  (۱۰/۲۰, ۵۰%) و ۴ مورد هیچ اختلالی در CT قفسه سینه نشان ندادند(۴/۲۰, ۲۰%) (۴۵). Consolidation همراه با علامت هاله اطراف یا Consolidation with surrounding halo sign در ۱۰ بیمار (۱۰/۲۰, ۵۰%) مشاهده شد. الگوی شیشه‌ی مات ground‐glass)) در ۱۲ بیمار (۱۲/۲۰, ۶۰%) مشاهده شد. الگوی  fine mesh shadowدر ۴ بیمار  (۴/۲۰, ۲۰%) و گره‌های ریز در ریه‌ی ۳ بیمار (۳/۲۰, ۱۵%) مشاهده شد (۴۵).

استراتژی درمانی برای کودکان مبتلا به بیماری Coronavirus (SARS‐COV‐۲) مبتنی بر تجربه درمان در بزرگسالان است (۴).

تشخیص

تشخیص SARS‐COV‐۲ مبتنی بر شرح حال، سابقه‌ی تماس و مسافرت، تصاویر رادیوگرافی و آزمایش‌های دقیق آزمایشگاهی است (۴, ۴۷). ابزارهای تشخیصی فعلی شامل آزمایش‌های نوکلئیک‌اسید یا تشخیص ژنوم ویروس هستند (۴, ۴۷). نمونه ­ها شامل سواب نازوفارنکس، خلط، ترشحات دستگاه تنفسی تحتانی، خون و مدفوع بودند(۴, ۴۷). سواب نازوفارنکس شایع‌ترین نمونه است؛ با این حال تعداد موارد مثبت در آن کمتر از ۵۰ درصد است (۴, ۴۷). انجام تست تشخیصی به­صورت مکرر برای افزایش دقت تشخیص ضروری است (۴, ۴۷). تعداد موارد مثبت در مایع لاواژ شده‌ی برونکوآلوئولار بالا بوده؛ اما این روش به دلیل افزایش خطر عفونت متقاطع برای اکثر بیماران مناسب نیست (۴, ۴۷).

درمان

بحث درمان را در دو مقوله‌ی درمان‌های حمایتی و درمان‌های ضد ویروسی مورد بررسی قرار می‌دهیم:

درمان­های حمایتی

درمان علامتی و حمایتی، اصلی‌ترین روش درمانی برای بیماران مبتلا به عفونت SARS‐CoV‐۲ است؛ از جمله تهیه اکسیژن، حفظ تعادل الکترولیت‌ها و آب و میزان پایه‌ی اسید می‌باشد (۴۸). تجویز آب و الکترولیت باید مناسب باشد تا از تشدید اِدم ریوی و کاهش اکسیژن­رسانی جلوگیری شود (۴۸). تقریباً برای همه بیماران اکسیژن درمانی را شروع می‌کنیم، همچنین WHO اکسیژناسیون غشایی خارج از بدن (ECMO) را به بیماران مبتلا به هیپوکسیمی مقاوم توصیه کرده ‌است (۴۹).

علاوه­بر این، پلاسمای بیماران بهبودیافته‌ی مبتلا به SARS‐CoV‐۲ ممکن است برای عفونت SARS‐CoV‐۲ مفید باشد (۵۰). در واقع احیای بیمار با پلاسما و ایمونوگلوبولین G با توجه به وضعیت بیماران و در  شرایط بحرانی در برخی موارد به کار گرفته ­شده ­است (۵۱).

در مورد درمان در اطفال باید گفت متخصصین طب اطفال و نوزادان باید از وسایل محافظتی (از جمله کلاه، عینک، لباس محافظ، دستکش، ماسک N۹۵ و غیره) استفاده کنند؛ تا توسط نوزادانی که ابتلای آن‌ها تأیید شده و یا مشکوک به SARS‐CoV‐۲ هستند، مبتلا نشوند (۴۸). اگر نوزادی مشکوک به ابتلای SARS‐CoV‐۲ باشد؛ نوزاد باید جدا شود سپس SARS‐CoV‐۲ در وی شناسایی گردد (۴۸).

شناسایی و ایزوله کردن زود هنگام برای کنترل SARS‐CoV‐۲ ضروری است. نوزادان مبتلا بهSARS‐CoV‐۲ باید در اتاق‌های فشار منفی یا اتاق‌هایی که در آن­ها خروجی اتاق از طریق فیلترهای هوا که با ذرات با راندمان بالا فیلتر می‌شود، قرارگیرند (۱۷).

بازدید از نوزادان SARS‐CoV‐۲ مجاز نیست (۳۷, ۴۸). درمان عمدتاً به تجربه بالینی بیماران بزرگسال بستگی دارد که به دلیل موارد اندکی از بیماری است که در کودکان وجود دارد (۳۷, ۴۸). هیچ داروی خاصی برای SARS‐CoV‐۲ وجود ندارد (۳۷, ۴۸).

برای نوزادان مبتلا به سندرم زجر تنفسی حاد شدید؛ سورفکتانت ریوی با دوز بالا، نیتریک اکسید استنشاقی و تهویه‌ی نوسانی با فرکانس بالا ممکن است مفید باشد (۳۲).

درمان‌های ضد ویروسی

در بحث داروهای استفاده شده جهت معالجه‌ی بیماران مبتلا به عفونت ناشی از SARS‐CoV‐۲ باید به این نکته دقت کرد که اگر چه تاکنون درمان‌های حمایتی همراه با داروهای ضدویروسی قوی مانند رمدزویر و کلروکین با تأثیرات بسیار قابل توجه در معالجه بیماران مبتلا به SARS‐CoV‐۲ انجام شده است، با این حال داده‌های قابل اطمینان‌تری از آزمایش‌های بالینی بیشتری لازم است تا بتوان به داروی مناسب دست ­یافت (۳).

با این حال در جدول زیر نام چند دارو آورده­شده­است که در جهت بهبود و درمان عفونت با SARS‐CoV‐۲

استفاده شده‌اند: 

وضعیت دارو	نام دارو	مکانیسم عمل	مکانیسم ضد عفونت ویروسی	بیماری‌هایی که دارو هدف قرار می‌دهد	رفرنس
Approved	Lopinavir/ Ritonavir	Protease inhibitors	مهار پروتئیناز HIV-۱ برای برش پروتئین و در نتیجه ذرات ویروسی غیرعفونی و نابالغ ایجاد می‌شود.	HIV/AIDS, SARS, MERS	(۵۲-۵۴)
Approved	Chloroquine	۹-aminoquinolin	افزایش مهار کننده‌های اتوفاژی، افزایش pH درون ریز بدن، ارتقاء سیستم ایمنی بدن	مالاریا ، بیماری­های خود ایمنی	(۵۵-۵۸)
Experimental	Remdesivir (GS-۵۷۳۴)	Nucleotide analogue prodrug	تداخل پس از ورود ویروس	Ebola, SARS, MERS	(۵۹-۶۱)
Investigational	Nafamostat	Synthetic serine protease inhibitor	با کاهش آزادسازی کاتپسین B از ترکیب ویروس با غشای سلول جلوگیری می‌کند. فعالیت‌های ضدانعقادی دارد.	Influenza, MERS, Ebola	(۶۲, ۶۳)
Approved	Ribavirin	Synthetic guanosine nucleoside	تداخل در سنتز mRNA ویروسی	HCV, SARS, MERS	(۶۴-۶۶)
Approved	Oseltamivir	Neuraminidase inhibitor	مهار فعالیت آنزیم نورآمینیداز ویروسی، جلوگیری از جوانه زدن از سلول میزبان، جلوگیری از تکثیر ویروسی و جلوگیری از عفونت‌زایی ویروس	Influenza viruses A	(۶۷, ۶۸)
Approved	Penciclovir/ Acyclovir	Nucleoside analog	یکی از مشتقات مصنوعی و غیرحلقوی گوانین است و در نتیجه باعث خاتمه زنجیره تولید ویروس می‌شود	HSV, VZV	(۶۹)
Approved	Ganciclovir	Nucleoside analog	مهار کننده قوی خانواده هرپس ویروس‌ها از جمله سیتومگالوویروس است.	عفونت‌های سیتومگالوویروسی همراه با ایدز	(۷۰)
Investigational	Favipiravir (T-۷۰۵)	Nucleoside analog: Viral RNA polymerase inhibitor	روی همانندسازی ژنوم ویروس برای جلوگیری از تولید مثل آن اثر می‌کند.	ابولا آنفلوآنزای نوع A	(۷۱-۷۳)
Approved	Nitazoxanide	Antiprotozoal agent	تعدیل بقا، رشد و تکثیر طیف وسیعی از ویروس‌ها	طیف گسترده‌ای از ویروس‌ها از جمله ویروس‌های انسانی و حیوانی	(۷۴-۷۶)

نتیجه­ گیری

عفونت با SARS‐CoV‐۲ به­سرعت در سرتاسر چین پخش شد و در ۵ مارس سال ۲۰۲۰ به ۸۵ کشور خارج از چین منتقل شد. دانشمندان پیشرفت‌هایی در توصیف ویروس جدید کرونا داشته‌اند و به­طور گسترده بر روی روش‌های درمانی و واکسن‌های ضدویروس کار می‌کنند. ما دانش فعلی درباره‌ی SARS-CoV-۲ را به شرح زیر خلاصه کرده‌ایم:

۱. عفونت ریه‌ی ناشی از SARS-CoV-۲ در مقایسه با SARS و MERS، از نظر بیماری‌زایی فراوان‌تر، اما شدت عوارض و مرگ‌ومیر کمتری دارد. از منشاء آن، می‌توان به مخزن خفاش‌ها و میزبان‌های واسطه‌ی ناشناخته اشاره کرد. SARS-CoV-۲ تمایل زیادی به اتصال به گیرنده‌ی ACE-۲ دارد.

۲. جمعیت مستعد به ابتلا به SARS-CoV-۲ یعنی سالمندان و افراد دارای شرایط پزشکی خاص، نیاز به توجه و مراقبت بیشتری دارند.

۳. اگر چه تاکنون درمان‌های حمایتی همراه با داروهای ضد ویروسی قوی مانند رمدزویر، کلروکین یا لوپیناویر/ ریتوناویر با تأثیر قطعی در معالجه بیماران مبتلا به SARS‐COV‐۲ انجام شده است، با این حال داده‌های قابل اطمینان‌تری از آزمایش‌های بالینی بیشتری لازم است.

با این حال، سوالات پیرامون عفونت با SARS-CoV-۲ مبهم هستند و مطالعات بیشتری برای کشف مکانیسم انتقال و بیماری‌زایی SARS-CoV-۲ ضروری است؛ تا هم مسیر تکاملی SARS-CoV-۲ در میزبان اصلی و میزبان(های) حدواسط مشخص گردد و هم نحوه‌ی انتقال این ویروس به حیوانات و انسان روشن شود. علاوه ­بر این موارد، برای کشف رمز و راز مکانیسم مولکولی ورود ویروس به سلول میزبان و تکثیر ویروس که اساس تحقیقات آینده در مورد ایجاد داروهای ضد ویروسی و واکسن هدفمند را فراهم می­کند، دانستن ویژگی‌های ویروس SARS-CoV-۲ ضروری است.

منابع

۱.        Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, ۲۰۱۹. New England Journal of Medicine. ۲۰۲۰.

۲.        Wang C, Horby PW, Hayden FG, Gao GF. A novel coronavirus outbreak of global health concern. The Lancet. ۲۰۲۰;۳۹۵(۱۰۲۲۳):۴۷۰-۳.

۳.        Guo Y-R, Cao Q-D, Hong Z-S, Tan Y-Y, Chen S-D, Jin H-J, et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease ۲۰۱۹ (COVID-۱۹) outbreak–an update on the status. Military Medical Research. ۲۰۲۰;۷(۱):۱-۱۰.

۴.        Lu Q, Shi Y. Coronavirus disease (COVID‐۱۹) and neonate: What neonatologist need to know. Journal of medical virology. ۲۰۲۰.

۵.        Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with ۲۰۱۹ novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. ۲۰۲۰;۳۹۵(۱۰۲۲۳):۴۹۷-۵۰۶.

۶.        Yin Y, Wunderink RG. MERS, SARS and other coronaviruses as causes of pneumonia. Respirology. ۲۰۱۸;۲۳(۲):۱۳۰-۷.

۷.        Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al. Genomic characterisation and epidemiology of ۲۰۱۹ novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. The Lancet. ۲۰۲۰;۳۹۵(۱۰۲۲۴):۵۶۵-۷۴.

۸.        Wu F, Zhao S, Yu B, Chen Y-M, Wang W, Song Z-G, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. ۲۰۲۰;۵۷۹(۷۷۹۸):۲۶۵-۹.

۹.        Cui J, Li F, Shi Z-L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nature reviews Microbiology. ۲۰۱۹;۱۷(۳):۱۸۱-۹۲.

۱۰.      Jin Y-H, Cai L, Cheng Z-S, Cheng H, Deng T, Fan Y-P, et al. A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of ۲۰۱۹ novel coronavirus (۲۰۱۹-nCoV) infected pneumonia (standard version). Military Medical Research. ۲۰۲۰;۷(۱):۴.

۱۱.      Surveillances V. The epidemiological characteristics of an outbreak of ۲۰۱۹ novel coronavirus diseases (COVID-۱۹)—China, ۲۰۲۰. China CDC Weekly. ۲۰۲۰;۲(۸):۱۱۳-۲۲.

۱۲.      Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W. Single-cell RNA expression profiling of ACE۲, the putative receptor of Wuhan ۲۰۱۹-nCov. BioRxiv. ۲۰۲۰.

۱۳.      Zhang Q, Cong M, Wang N, Li X, Zhang H, Zhang K, et al. Association of angiotensin-converting enzyme ۲ gene polymorphism and enzymatic activity with essential hypertension in different gender: A case–control study. Medicine. ۲۰۱۸;۹۷(۴۲).

۱۴.      Ran L, Chen X, Wang Y, Wu W, Zhang L, Tan X. Risk factors of healthcare workers with corona virus disease ۲۰۱۹: A retrospective cohort study in a designated hospital of Wuhan in China. Clinical Infectious Diseases. ۲۰۲۰.

۱۵.      Zhang W, Du R-H, Li B, Zheng X-S, Yang X-L, Hu B, et al. Molecular and serological investigation of ۲۰۱۹-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes. Emerging microbes & infections. ۲۰۲۰;۹(۱):۳۸۶-۹.

۱۶.      Principi N, Bosis S, Esposito S. Effects of coronavirus infections in children. Emerging infectious diseases. ۲۰۱۰;۱۶(۲):۱۸۳.

۱۷.      Zumla A, Hui DS, Perlman S. Middle East respiratory syndrome. The Lancet. ۲۰۱۵;۳۸۶(۹۹۹۷):۹۹۵-۱۰۰۷.

۱۸.      Chen H, Guo J, Wang C, Luo F, Yu X, Zhang W, et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-۱۹ infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. The Lancet. ۲۰۲۰;۳۹۵(۱۰۲۲۶):۸۰۹-۱۵.

۱۹.      Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Mueller MA, Drosten C, Pöhlmann S. The novel coronavirus ۲۰۱۹ (۲۰۱۹-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE۲ and the cellular protease TMPRSS۲ for entry into target cells. BioRxiv. ۲۰۲۰.

۲۰.      Zhang H, Kang Z, Gong H, Xu D, Wang J, Li Z, et al. The digestive system is a potential route of ۲۰۱۹-nCov infection: a bioinformatics analysis based on single-cell transcriptomes. BioRxiv. ۲۰۲۰.

۲۱.      Jia HP, Look DC, Shi L, Hickey M, Pewe L, Netland J, et al. ACE۲ receptor expression and severe acute respiratory syndrome coronavirus infection depend on differentiation of human airway epithelia. Journal of virology. ۲۰۰۵;۷۹(۲۳):۱۴۶۱۴-۲۱.

۲۲.      Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Receptor recognition by the novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS coronavirus. Journal of virology. ۲۰۲۰;۹۴(۷).

۲۳.      Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. ۲۰۲۰;۵۷۹(۷۷۹۸):۲۷۰-۳.

۲۴.      Tortorici MA, Veesler D. Structural insights into coronavirus entry. Advances in virus research. ۲۰۱۹;۱۰۵:۹۳-۱۱۶.

۲۵.      Zhang N, Jiang S, Du L. Current advancements and potential strategies in the development of MERS-CoV vaccines. Expert review of vaccines. ۲۰۱۴;۱۳(۶):۷۶۱-۷۴.

۲۶.      Xia S, Zhu Y, Liu M, Lan Q, Xu W, Wu Y, et al. Fusion mechanism of ۲۰۱۹-nCoV and fusion inhibitors targeting HR۱ domain in spike protein. Cellular & Molecular Immunology. ۲۰۲۰:۱-۳.

۲۷.      Yu F, Du L, Ojcius DM, Pan C, Jiang S. Measures for diagnosing and treating infections by a novel coronavirus responsible for a pneumonia outbreak originating in Wuhan, China. Microbes and infection. ۲۰۲۰.

۲۸.      de Wilde AH, Snijder EJ, Kikkert M, van Hemert MJ. Host factors in coronavirus replication.  Roles of Host Gene and Non-coding RNA Expression in Virus Infection: Springer; ۲۰۱۷. p. ۱-۴۲.

۲۹.      Sawicki S, Sawicki D. Coronavirus transcription: a perspective.  Coronavirus replication and reverse genetics: Springer; ۲۰۰۵. p. ۳۱-۵۵.

۳۰.      Hussain S, Chen Y, Yang Y, Xu J, Peng Y, Wu Y, et al. Identification of novel subgenomic RNAs and noncanonical transcription initiation signals of severe acute respiratory syndrome coronavirus. Journal of virology. ۲۰۰۵;۷۹(۹):۵۲۸۸-۹۵.

۳۱.      Perrier A, Bonnin A, Desmarets L, Danneels A, Goffard A, Rouillé Y, et al. The C-terminal domain of the MERS coronavirus M protein contains a trans-Golgi network localization signal. Journal of Biological Chemistry. ۲۰۱۹;۲۹۴(۳۹):۱۴۴۰۶-۲۱.

۳۲.      Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, Jones FK, Zheng Q, Meredith H, et al. The incubation period of ۲۰۱۹-nCoV from publicly reported confirmed cases: estimation and application. medRxiv. ۲۰۲۰.

۳۳.      Guan W-j, Ni Z-y, Hu Y, Liang W-h, Ou C-q, He J-x, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease ۲۰۱۹ in China. New England Journal of Medicine. ۲۰۲۰.

۳۴.      Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical characteristics of ۱۳۸ hospitalized patients with ۲۰۱۹ novel coronavirus–infected pneumonia in Wuhan, China. Jama. ۲۰۲۰;۳۲۳(۱۱):۱۰۶۱-۹.

۳۵.      Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of ۹۹ cases of ۲۰۱۹ novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. The Lancet. ۲۰۲۰;۳۹۵(۱۰۲۲۳):۵۰۷-۱۳.

۳۶.      Lee N, Hui D, Wu A, Chan P, Cameron P, Joynt GM, et al. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. New England Journal of Medicine. ۲۰۰۳;۳۴۸(۲۰):۱۹۸۶-۹۴.

۳۷.      Jin R. Recommendation for the diagnosis and treatment of novel coronavirus infection in children in Hubei (Trial version ۱). Chinese Journal of Contemporary Pediatrics. ۲۰۲۰;۲۲(۲).

۳۸.      Rothan HA, Byrareddy SN. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-۱۹) outbreak. Journal of autoimmunity. ۲۰۲۰:۱۰۲۴۳۳.

۳۹.      Liu K, Fang Y-Y, Deng Y, Liu W, Wang M-F, Ma J-P, et al. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei Province. Chinese medical journal. ۲۰۲۰.

۴۰.      Tian S, Hu W, Niu L, Liu H, Xu H, Xiao S-Y. Pulmonary pathology of early phase ۲۰۱۹ novel coronavirus (COVID-۱۹) pneumonia in two patients with lung cancer. Journal of Thoracic Oncology. ۲۰۲۰.

۴۱.      Lei J, Li J, Li X, Qi X. CT imaging of the ۲۰۱۹ novel coronavirus (۲۰۱۹-nCoV) pneumonia. Radiology. ۲۰۲۰;۲۹۵(۱):۱۸-.

۴۲.      Kong W, Agarwal PP. Chest imaging appearance of COVID-۱۹ infection. Radiology: Cardiothoracic Imaging. ۲۰۲۰;۲(۱):e۲۰۰۰۲۸.

۴۳.      Rasmussen SA, Smulian JC, Lednicky JA, Wen TS, Jamieson DJ. Coronavirus Disease ۲۰۱۹ (COVID-۱۹) and Pregnancy: What obstetricians need to know. American journal of obstetrics and gynecology. ۲۰۲۰.

۴۴.      Zhu H, Wang L, Fang C, Peng S, Zhang L, Chang G, et al. Clinical analysis of ۱۰ neonates born to mothers with ۲۰۱۹-nCoV pneumonia. Translational pediatrics. ۲۰۲۰;۹(۱):۵۱.

۴۵.      Xia W, Shao J, Guo Y, Peng X, Li Z, Hu D. Clinical and CT features in pediatric patients with COVID‐۱۹ infection: Different points from adults. Pediatric pulmonology. ۲۰۲۰.

۴۶.      Li A, Ng P. Severe acute respiratory syndrome (SARS) in neonates and children. Archives of Disease in Childhood-Fetal and Neonatal Edition. ۲۰۰۵;۹۰(۶):F۴۶۱-F۵.

۴۷.      Gao Z. Efficient management of novel coronavirus pneumonia by efficient prevention and control in scientific manner. Zhonghua jie he he hu xi za zhi= Zhonghua jiehe he huxi zazhi= Chinese journal of tuberculosis and respiratory diseases. ۲۰۲۰;۴۳:E۰۰۱-E.

۴۸.      Wang L, Shi Y, Xiao T, Fu J, Feng X, Mu D, et al. Chinese expert consensus on the perinatal and neonatal management for the prevention and control of the ۲۰۱۹ novel coronavirus infection. Annals of Translational Medicine. ۲۰۲۰;۸(۳).

۴۹.      Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for ۲۰۱۹-nCoV lung injury. The Lancet. ۲۰۲۰;۳۹۵(۱۰۲۲۳):۴۷۳-۵.

۵۰.      Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, Cleary P, Khaw F-M, Lim WS, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. The Journal of infectious diseases. ۲۰۱۵;۲۱۱(۱):۸۰-۹۰.

۵۱.      Chen L, Xiong J, Bao L, Shi Y. Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-۱۹. The Lancet Infectious Diseases. ۲۰۲۰;۲۰(۴):۳۹۸-۴۰۰.

۵۲.      Cvetkovic RS, Goa KL. Lopinavir/ritonavir. Drugs. ۲۰۰۳;۶۳(۸):۷۶۹-۸۰۲.

۵۳.      Arabi YM, Asiri AY, Assiri AM, Jokhdar HAA, Alothman A, Balkhy HH, et al. Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ritonavir and interferon-β۱b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two-stage group sequential randomized controlled trial. Trials. ۲۰۲۰;۲۱(۱):۱-۸.

۵۴.      Chu C, Cheng V, Hung I, Wong M, Chan K, Chan K, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. ۲۰۰۴;۵۹(۳):۲۵۲-۶.

۵۵.      Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseases. The Lancet infectious diseases. ۲۰۰۳;۳(۱۱):۷۲۲-۷.

۵۶.      Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virology journal. ۲۰۰۵;۲(۱):۶۹.

۵۷.      Golden EB, Cho H-Y, Hofman FM, Louie SG, Schönthal AH, Chen TC. Quinoline-based antimalarial drugs: a novel class of autophagy inhibitors. Neurosurgical focus. ۲۰۱۵;۳۸(۳):E۱۲.

۵۸.      Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (۲۰۱۹-nCoV) in vitro. Cell research. ۲۰۲۰;۳۰(۳):۲۶۹-۷۱.

۵۹.      Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-۵۷۳۴) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. MBio. ۲۰۱۸;۹(۲):e۰۰۲۲۱-۱۸.

۶۰.      Tchesnokov EP, Feng JY, Porter DP, Götte M. Mechanism of inhibition of Ebola virus RNA-dependent RNA polymerase by remdesivir. Viruses. ۲۰۱۹;۱۱(۴):۳۲۶.

۶۱.      Lo MK, Feldmann F, Gary JM, Jordan R, Bannister R, Cronin J, et al. Remdesivir (GS-۵۷۳۴) protects African green monkeys from Nipah virus challenge. Science translational medicine. ۲۰۱۹;۱۱(۴۹۴):eaau۹۲۴۲.

۶۲.      Hsieh H-P, Hsu JT-A. Strategies of development of antiviral agents directed against influenza virus replication. Current pharmaceutical design. ۲۰۰۷;۱۳(۳۴):۳۵۳۱-۴۲.

۶۳.      Nishimura H, Yamaya M. A synthetic serine protease inhibitor, Nafamostat Mesilate, is a drug potentially applicable to the treatment of Ebola virus disease. The Tohoku journal of experimental medicine. ۲۰۱۵;۲۳۷(۱):۴۵-۵۰.

۶۴.      Chung RT, Ghany MG, Kim AY, Marks KM, Naggie S, Vargas HE, et al. Hepatitis C guidance ۲۰۱۸ update: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C virus infection. Clinical infectious diseases. ۲۰۱۸.

۶۵.      Tsang K, Zhong NS. SARS: pharmacotherapy. Respirology. ۲۰۰۳;۸:S۲۵-S۳۰.

۶۶.      Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, Al-Hameed F, Al-Omari A, Al Qasim E, et al. Ribavirin and interferon therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome: a multicenter observational study. Clinical infectious diseases. ۲۰۲۰;۷۰(۹):۱۸۳۷-۴۴.

۶۷.      McQuade B, Blair M. Influenza treatment with oseltamivir outside of labeled recommendations. American Journal of Health-System Pharmacy. ۲۰۱۵;۷۲(۲):۱۱۲-۶.

۶۸.      Jefferson T, Jones M, Doshi P, Spencer EA, Onakpoya I, Heneghan CJ. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. Bmj. ۲۰۱۴;۳۴۸:g۲۵۴۵.

۶۹.      Shiraki K. Antiviral drugs against alphaherpesvirus.  Human Herpesviruses: Springer; ۲۰۱۸. p. ۱۰۳-۲۲.

۷۰.      Al-Badr AA, Ajarim TD. Ganciclovir. Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. ۲۰۱۸;۴۳:۱-۲۰۸.

۷۱.      Furuta Y, Gowen BB, Takahashi K, Shiraki K, Smee DF, Barnard DL. Favipiravir (T-۷۰۵), a novel viral RNA polymerase inhibitor. Antiviral research. ۲۰۱۳;۱۰۰(۲):۴۴۶-۵۴.

۷۲.      Goldhill DH, te Velthuis AJ, Fletcher RA, Langat P, Zambon M, Lackenby A, et al. The mechanism of resistance to favipiravir in influenza. Proceedings of the National Academy of Sciences. ۲۰۱۸;۱۱۵(۴۵):۱۱۶۱۳-۸.

۷۳.      Cardile AP, Warren TK, Martins KA, Reisler RB, Bavari S. Will there be a cure for Ebola? Annual review of pharmacology and toxicology. ۲۰۱۷;۵۷:۳۲۹-۴۸.

۷۴.      Rossignol J-F. Nitazoxanide: a first-in-class broad-spectrum antiviral agent. Antiviral research. ۲۰۱۴;۱۱۰:۹۴-۱۰۳.

۷۵.      Cao J, Forrest JC, Zhang X. A screen of the NIH Clinical Collection small molecule library identifies potential anti-coronavirus drugs. Antiviral research. ۲۰۱۵;۱۱۴:۱-۱۰.

۷۶.      Rossignol J-F. Nitazoxanide, a new drug candidate for the treatment of Middle East respiratory syndrome coronavirus. Journal of infection and public health. ۲۰۱۶;۹(۳):۲۲۷-۳۰.